GST-HG141 是广生堂药业开发用于慢乙肝治疗的一款乙肝核心蛋白抑制剂，属于II 型乙肝核心蛋白抑制剂。作用机制跟现有的核苷（酸）类药物和干扰素作用机制不同，具有全新的作用机制，可以抑制 HBV（乙肝病毒）衣壳的脱壳与组装。
GST HG141 在体外具有出色的抗病毒效力，在 HBV 小鼠模型中也具有疗效。GST-HG141 在健康志愿者的首次人体临床研究中安全且耐受性良好 [Li et al, Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (10)]，目前正在慢性 HBV 患者进行 II 期评估。
本届欧洲肝病学会年会（EASL2022）上，研究人员报告了 GST-HG141 在培养的原代人肝细胞 (PHH) 中的抗病毒特性。
用 HepG2.2.15 细胞衍生的 HBV 感染来自单个供体的冷冻保存的 PHH。GST-HG141、GLS4 或恩替卡韦 (ETV) 治疗与感染同时开始，或在感染后 5 天开始。治疗 7 天后，使用 qPCR 确定对分泌的 HBV DNA 的影响。通过ELISA定量分泌的HBsAg和HBeAg。进行Southern印迹以检测和量化HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）。通过 EcoRI 消化确认 cccDNA 条带的身份。
结果显示，无论何时开始治疗，所有三种测试化合物均以浓度依赖性方式降低分泌的 HBV DNA 水平（GST-HG141 EC50 ~ 80 nM）。分泌的 HBsAg (EC50 ~ 1.5 microM) 和 HBeAg (EC50 ~ 1.6 microM) 水平也因 GST-HG141 呈剂量依赖性降低，但前提是治疗与感染同时开始。用 GLS4 观察到类似的结果。在这两种情况下，ETV 对细胞培养上清液中的 HBeAg 和 HBsAg 水平都没有影响。
GST-HG141 有效且剂量依赖性地抑制 HBV cccDNA 的形成，但仅在感染时便开始治疗可以观察到这样的结果，而不是在感染后第 5 天。在本研究中没有观察到两种化合物有显著的细胞毒性 (CC50 >10 microM)。
这些数据表明 GST-HG141 可阻止 cccDNA 从头合成，但对培养的 PHH 中已建立的 cccDNA 库没有影响。它作用于 HBV 生命周期的不同阶段，表明其具有双重/多重抗病毒作用机制。有必要进一步开发用于慢性 HBV 感染的 GST-HG141。目前正在进行 Ib-II 期临床评估。正在进行的 Ib 期研究中期结果显示 GST-HG141 单一疗法具有强大的抗病毒功效，并且在慢性 HBV 患者中具有良好的安全性/耐受性（查看内容：APASL2022：在研乙肝新药GST-HG141部分1b期临床数据公布）。
来源：肝脏时间（HeparSpace）